Tim s Nacionalnog zdravstvenog instituta otkriva kako genetska arhitektura određuje ekspresiju gena, funkcije povezane samo s tkivom i fenotip kod bolesti koje osljepljuju.
Istraživači s Nacionalnog očnog instituta mapirali su organizaciju hromatina ljudskih ćelija mrežnjače, vlakana u kojima se nalaze 3 milijarde nukleotidnih molekula DNK u kompaktne strukture koje se uklapaju u hromozome unutar jezgra svake ćelije. Rezultirajuća sveobuhvatna regulatorna mreža gena pruža uvid u regulaciju ekspresije gena općenito, i u funkciju retine, kako kod rijetkih tako i kod uobičajenih očnih bolesti.
„Ovo je prva detaljna integracija topologije regulatornog genoma retine s genetskim varijantama koje su povezane s starosnom makularnom degeneracijom u glaukomom, dva vodeća uzroka gubitka vida i sljepoće,“ kaže glavni istražitelj studije A.S, i šef Neurobiološke laboratorije za neurodegeneraciju i popravku, koja je dio Nacionalnog zdravstvenog instituta. Ljudske ćelije mrežnjače su visoko specijalizirani senzorni neuroni koji se ne dijele, i zbog toga su relativno stabilni za istraživanje kako hromatinska trodimenzionalna struktura doprinosi ekspresiji genetske informacije. Hromatinska vlakna sadrže dugačke niti DNK, koje su namotane oko histonskih proteina i zatim u više navrata u petlju da formiraju visoko kompaktne strukture. Sve te petlje stvaraju višestruke kontaktne tačke u kojima genetske sekvence koje kodiraju proteine stupaju u interakciju s regulatornim sekvencama gena, kao što su super pojačivači, promotori i faktori transkripcije.
Takve ne-kodirajuće sekvence su se dugo smatrale „otpadnim DNK“. Ali nešto napredniji studiji demonstriraju načine na koji ove sekvence kontrolišu koji geni se transkribuju i kada, osvjetljavajući znanje o specifičnim mehanizmima po kojim nekodirajući regularni elementi vrše kontrolu čak i kada je njihova lokacija na DNK niti odvojena od gena koji regulišu.
Pored toga, naveli su da su koristili duboko Hi-C sekvenciranje, uređaj koji se koristi za proučavanje 3D organizaciju gena. Ono što su dobili bila je dinamična slika interakcija u hromatomu vremenom, uključujući aktivnost gena i varirajuće stepene izolacije od drugih područja DNK.
Pronašli su unikatne uzorke interakcije u genima mrežnjače, ukazujući na to kako 3D organizacija hromatina igra važnu ulogu u kontrolisanju funkcija tkiva. Nadalje, primijetili su da sličnosti između miševa i organizacije ljudskog hromatina sugerišu očuvanje među vrstama, naglašavajući važnost organizacijskih obrazaca hromatina za regulaciju gena retine. Više od trećine (35,7%) parova gena koji su interagovali kroz hromatinsku petlju kod miševa su to uradili i u ljudskoj retini.
Istraživači su integrisali mapu topologije hromatina s podacima o genetskim varijantama identifikovanim iz studija asocijacija na genomu za njihovu uključenost u AMD i glaukom, dva vodeća uzroka gubitka vida i sljepila. Nalazi ukazuju na specifične kandidate uzročne gene uključene u te bolesti. Integrirana regulatorna mapa genoma također će pomoći u procjeni gena povezanih s drugim uobičajenim bolestima mrežnjače kao što je dijabetička retinopatija, određivanju nedostajuće heritabilnosti i razumijevanju korelacije genotip-fenotip kod naslijeđenih bolesti mrežnice i makule.
